HIPEC nedir? Nasıl etki eder?

HIPEC (Hyperthermic Intra-Peritoneal Chemotherapy), karıniçi organlar ve periton yüzeylerindeki kanserin cerrahi olarak uzaklaştırılmasından sonra, hemen operasyon sırasında ve cerrah tarafından gerçekleştirilen ve ısı ile kemoterapiyi kombine eden bir mekanik, kimyasal ve fiziksel bölgesel kanser tedavisi şeklidir. HIPEC, kemoterapi ilaçlarının non-operatif koşullarda ve ısı ile kombine etmeksizin karın boşluğuna verildiği konvansiyonel i.p. kemoterapiden çok farklıdır. Hipertermi, düşük pH ve hipoksik durumlarda tümör hücrelerinin DNA yapısını bozarak direkt sitotoksik etki göstermektedir. Hipertermi, ayrıca programlanmış hücre ölümünü (apoptozis) tetiklemek, tümöre karşı immun yanıtı güçlendirmek, ilaçların tümör dokusuna penetrasyonunu artırmak ve tümör hücresini kemoterapi ilacına daha hassas hale getirmek suretiyle dolaylı tümör öldürücü etki de yapar. Sonuç olarak HIPEC işleminde ısı ve kemoterapi ajanı kanser hücrelerini yok etmede sinerjistik davranır. 

HIPEC hangi tümörlerde uygulanır?

Karın zarının bizzat kendinden kaynaklanan (primer) ya da diğer organlardan kaynaklanıp karın zarına yayılmış (periton metastazı) kanserlerde uygulanır. Primer periton kanserlerinin sık görülen tipleri peritoneal seröz kansinom ve malign peritoneal mezotelyoma (MPM)’dır. Peritona sıklıkla metastaz yapan ve tedavisinde HIPEC’in yaygın olarak kullanıldığı kanserler ise; over (yumurtalık) kanseri, kolorektal kanserler, mide kanseri ve appendiks tümörleridir. Özellikle sistemik tedavilerin etkisinin zayıf kaldığı müsinöz histolojiye sahip ve pseudomiksoma peritonei (PMP) oluşturan tümörlerde mutlak HIPEC endikasyonu vardır. Bunun dışında pankreas ve karaciğer tümörleri dahil olmak üzere peritona yayılım (metastaz) yapmış her türlü tümörde HIPEC kullanım potansiyeli mevcuttur.

Kemoterapi ilaçlarını “HIPEC” yoluyla vermenin avantajları ve sistemik tedavilere üstünlükleri nelerdir?

Isı ilavesiyle elde edilen direkt ve indirekt termal sitotoksik etkiye ek olarak ilaçları bu yolla vermenin bir çok avantaj ve üstünlükleri vardır. Yüksek lokal ilaç konsantrasyonu ile tümör hücresinin uzun süreli temasının sağlanması, devamlı akımla derin/gizli noktalara ilaçların ulaştırılması ve periton yüzeylerinde homojen ilaç dağılımının sağlanması, ve sistemik dolaşıma minimal geçiş nedeniyle yan etki ve toksisitenin çok daha düşük düzeyde olması en önemli avantaj ve üstünlüklerdir. Ek olarak; cerrahi sırasında açığa çıkan ve periton yüzeylerine dökülen serbest tümör hücrelerinin anında elimine edilmesi ve ilaç direncinin ortadan kaldırılması (reversal) da söz konusudur.   

HIPEC kimlere (hangi koşullarda) uygulanır?

HIPEC, sitoredüktif/debulking cerrahi (SRC) denen kapsamlı tümör cerrahisini takiben uygulan bir işlemdir. Bunun için hastanın medikal/cerrahi performansının uygun olması, yani bu cerrahiyi ve ona eklenecek HIPEC’i kaldırabilecek durumda olması gerekir. Bunun için hastanın yaşı, sistemik hastalıkları, organ fonksiyonları, beslenme durumu, önceki tedaviler, ECOG performans durumu ve hastalığın yaygınlığı değerlendirilerek bir kanaat oluşturulur. İkinci olarak; sitoredüktif cerrahide ve HIPEC uygulamalarında deneyimli ve bu işlemler sırasında ya da sonrasında çıkabilecek sorunları yönetebilecek yetkinlikte ve aynı zamanda sabırlı ve motive bir cerraha ve hastanın bakımının en iyi şekilde yapılabileceği bir hastaneye ihtiyaç vardır. Üçüncü olarak; karın dışı hastalık kanıtı/bulgusu olmamalıdır. Son olarak; cerrahi sonrası karındaki hastalık yükünün “minimal rezidüel hastalık” (en büyük kalıntının çapı ≤2.5 mm) veya “mikroskobik” duruma getirilmiş olması gerekir.   

Kemoterapi direnci geliştiğinde dahi HIPEC etkili midir?

HIPEC, kemoterapi direnci oluşmamış hastalarda daha etkin olmakla birlikte böyle bir sorunun oluşması HIPEC uygulamasına engel değildir. Keza çoğu zaman HIPEC’in kendisi hedefindeki tümör hücrelerinde kemoterapi direncini tersine çevirir.

HIPEC nasıl uygulanır, tekniği nasıldır?

HIPEC, tümör çıkartıcı/azaltıcı cerrahi (SRC) işlemlerin tamamlanmasını takiben karın boşluğuna kataterler yerleştirilip karın içinin çeşitli kemoterapi ilaçlarının içine eklendiği uygun tip ve miktardaki (2-4 lt) sıvı ile doldurulmasından sonra bu sıvının uluslararası sağlık otoritelerince onaylanmış özel cihazlar yardımı ile ısıtılıp karın boşluğunda belli bir süre sirküle edilmesiyle gerçekleştirilir. İşlem sırasında hastanın karın içi ve genel vucut ısısı özel problar ile monitorize edilir. Gerektiğinde hastanın karın dışı vucut bölgeleri anestezi ekibi tarafından soğutularak sistemik aşırı hipertermi riskinden korunulur. Anestezist, ayrıca organ ve sistem fonksiyonlarının idamesi için gerekli sıvı, kan ürünü ve ilaç desteklerini sağlar. Biz bu işlemi daha önce özel durumlar nedeni ile iki hastamızda epidural anestezi ile de gerçekleştirebilmiş olmamıza rağmen, işlem standard olarak genel anestezi altında uygulanır. Açık (karın kapatılmadan yapılan) ve kapalı (karın kapatılarak yapılan) teknikler olmak üzere temelde iki teknik vardır, fakat yaygın olarak kapalı teknik kullanılmaktadır. Eğer bir “mide-bağırsak” ya da “bağırsak-bağırsak” şeklinde bağlantı (anastomoz) olacaksa bu çoğunlukla HIPEC işlemi sonrasına bırakılmaktadır. Bazı cerrahlar bu tür bir bağlantının yapılmayacağı durumlarda dahi kapatılmış karnı tekrar açıp karıniçi kontrol ve yıkama yapmaktalarsa da biz bir bağlantının gerekmediği durumlarda karnı tekrar açmamayı tercih ediyoruz. Açık ve kapalı tekniklerin dışında bir de nadiren uygulanan ve genellikle de asit palyasyonu için başvurulan laparoskopik HIPEC tekniği mevcuttur. 

HIPEC’de uygulama süresi nedir?

İdeal uygulama süresi konusunda fikir birliği yoktur ve bilimsel literatürde 30 daika ile 120 dakika arası uygulamalar mevcuttur. Bizim tecrübelerimize göre 90 dk ve üzeri uygulamalarda komplikasyonlar artmaktadır, o yüzden 60 dk’lık uygulama yapmaktayız.

HIPEC’de ideal ısı düzeyi ne olmalıdır?

Uygulama süresi konusunda olduğu gibi ideal ısı düzeyinin ne olması gerektiği konusunda da bir konsensus bulunmamaktadır. 39-43 C arası uygulamalar mevcuttur. Biz karna giriş ısısı 42C olacak şekilde uygulamalar yapıyoruz.

HIPEC’de hangi kemoterapi ilaçları kullanılır?

Tümör tipine göre seçilecek ilaç farklılık göstermekle birlikte en çok kullanılan ilaçlar cisplatin (CDDP), oxaliplatin, mitomycin C, doxorubicin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, liposomal doxorubicin, melphalan, gemcitabine, 5FU ve irinotecan’dir.

HIPEC zamanlaması önemli midir? Ne zaman uygulanmalıdır?

HIPEC için ideal zamanlama tartışmalı bir husustur. Frontline (başlangıç tedavisi olarak), interval (3-4 kemoterapi sonrası yapılan cerrahide), konsolidan (başlangıç tedavi tamamlandıktan sonra yapılacak cerrahi second-look sırasında) veya nükste uygulamanın daha uygun olacağını savunanlar vardır. Biz, “Amerikan Periton Yüzey Kanserleri Derneği” çatısı altında yapmış olduğumuz çok merkezli çalışmamızda HIPEC zamanlamasının sağkalım üzerinde bir fark yaratmadığı sonucuna ulaştık. (Referans: The American Society of Peritoneal Surface Malignancies Multi-Institution Evaluation of 1,051 Advanced Ovarian Cancer Patients Undergoing Cytoreductive Surgery and HIPEC.. Foster JM, Sleightholm R, Smith L, Ceelen W, Deraco M, Yildirim Y, Levine E, Muñoz-Casares C, Glehen O, Patel A, Esquivel J. Journal of Surgical Oncology 2016; 114: 779-784)

HIPEC sonrası yoğun bakımda ve hastanede kalma süreleri ne kadardır?

HİPEC öncesi uygulanacak olan sitoredüktif cerrahinin şekline ve kapsamına ve de hastanın genel durumuna bağlı olarak yatış süresi 3 gün ile 2 hafta arasında değişmektedir. Bizim pratiğimizde hastalarımızın %90’ı bir haftadan önce taburcu olmaktadır. Yoğun bakıma alma oranımız ise %25 civarında olup yoğun bakıma alınan hastalarımız genellikle ertesi gün normal servis odasına transfer olabilmektedirler.

HIPEC güvenli midir? Ne tür riskler taşır?

HIPEC, %15 major komplikasyon (fistül, abse, gastrointestinal kaçak, kanama, bağırsak tıkanıklığı, yara açılması vb) ve %1-5 mortalite riskine sahiptir. Bu oranlar HIPEC’siz cerrahilerde görülenlerin yaklaşık 10 katıdır. Cerrahiye, ilaçlara ya da ısıya bağlı sistemik komplikasyonlar (böbrek hasarı, karaciğer hasarı, kemik iliği supresyonu, enfeksiyon, akciğer sorunları, hemodinamik dengesizlik, aşırı sıvı yüklenmesi, metabolik bozukluklar, ısı-strok sendromu, nöropati, santral sinir sistemi hasarlanması vb.) da görülebilir. Genel durumu bozuk (ECOG performans>2), geçmişte yoğun kemoterapi almış, Peritoneal Kanser İndeksi (PCI)>20 olan, bağırsak ya da idrar yolu tıkanıklığı olan, birden fazla anastomoz yapılmış, 4’den fazla cerrahi prosedür uygulanmış (Level 3 sitoredüksiyon), prosedür süresi >9 saat olan ve işlem sırasında yüksek Cisplatin (CDDP) ya da Mitomycin dozlarına çıkılan hastalarda komplikasyon ve ölüm riski artmaktadır. Şimdiye kadar HIPEC uyguladığımız 110 hastamızdan 2’sini işleme bağlı komplikasyonlar nedeniyle kaybettik.

HIPEC tedavisini kim uygular?

HIPEC ideal olarak bir Cerrahi Onkolog (ya da tümör jinekolojik kökenli ise bir Jinekolojik Onkolog) tarafından uygulanmalıdır. Bu kişi aynı zamanda HIPEC'in hemen öncesinde yapılması gereken kapsamlı ve kompleks tümör cerrahisini gerçekleştirecek olan kişidir. Bunun dışında Cerrahi Onkoloji uzmanlığı bulunmasa da bu konuda deneyimi olan Genel Cerrah’larca da HIPEC uygulanabilir.

HIPEC’den ne beklemeliyiz? Yaşam süresine katkısı ne kadardır?

Tümör tipi, hastalık yaygınlığı, hastanın genel sağlık durumu ve cerrahinin optimalite düzeyi gibi birçok faktöre bağlı olarak değişmekle birlikte HIPEC, seçilmiş olgularda ortalama 12 ay kadar ilave (HIPEC yapılmama durumuyla karşılaştırıldığında) bir sağkalım avantajı sağlayabilir. Mezotelyoma, pseudomiksoma peritoneii ve bazı over kanseri hastalarında bu katkı daha fazla olabilmektedir. Bunun ötesinde HIPEC’i mucize bir tedavi şekli olarak tanıtmaya çalışan bazı endüstri ya da tıp mensuplarının söylemlerinin rasyonel olmadığının ve mevcut bilimsel verilerle desteklenmediğinin bilinmesinde fayda vardır. Yaşam süresinin uzatılması dışında HIPEC, karında asit birikiminin azaltılması, bağırsak tıkanıklığı riskinin azaltılması ve “hastalıksız geçen yaşam süresi”nin uzatılması gibi palyatif amaçlarla da uygulanabilir.

HIPEC başarısını etkileyen faktörler nelerdir?

Uygun kriterde (doğru) hasta seçimi HIPEC başarısını ve amaca ulaşmayı etkileyen en önemli faktördür. Hastanın kondisyonu (ECOG performans durumu) iyiyse, cerrahi öncesi peritoneal kanser indeksi (PCI) çok yüksek değilse, cerrahi sonunda (yani HIPEC öncesinde) tümör yükü minimale veya gözle görülemeyecek boyuta indirgenmişse, lenf bezi tutulumu yoksa ve tümör iyi diferansiye ise hedeflenen sonuçlara ulaşmak daha kolay olacaktır. Cerrahın deneyimi ve hastane bakım koşulları da tedavi başarısını etkileyen diğer önemli unsurlardır.

HIPEC yaşam kalitesini nasıl etkiler?

HIPEC sonrası ilk 6 haftalık dönemde sıklıkla karşılaşılan genel yorgunluk hali, karında rahatsızlık hissi ve sindirim şikayetleri nedeniyle başlangıçta yaşam kalitesi bir miktar düşse de, uzun vadede karında sıvı birikmesi ve bağırsak tıkanması gibi risklerin azalması ve hastalıksız yaşam süresinin uzaması nedeniyle yaşam kalitesi artmaktadır.   

HIPEC sistemik tedavi ihtiyacını ortadan kaldırır mı?

HIPEC, sistemik tedaviye alternatif bir yöntem değildir ve bu işlemin uygulanmış olması sistemik tedavi ihtiyacını ortadan kaldırmaz. Hastalar bu uygulamayı takiben çoğunlukla 3-6 kür arasında değişen kemoterapi ve/veya hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) alırlar. Tümörün moleküler profil analizi (biomarker/genetik testing) sonucuna göre bazı durumlarda immunoterapi de söz konusu olabilir.

Tekrarlayan HIPEC uygulamaları mümkün müdür?

Evet mümkündür. Çalışmalar göstermiştir ki düşük volümlü izole peritoneal nüksü olan ve önceki HIPEC uygulamasından sonra en az bir yıl hastalıksız dönem geçirmiş kişilerde tekrar SRC/HIPEC, güvenli ve cesaret verici sağkalım sonuçları olan bir yaklaşımdır. Mortalite ve morbidite oranları başlangıç SRC/HIPEC prosedürüyle benzerdir.  

HIPEC’in PIPAC’dan farkı nedir?

PIPAC, minimal invaziv cerrahi (laparoskopi) yoluyla gerçekleştirilen bir bölgesel kemoterapi şekli olmakla birlikte HIPEC’den (laparoskopik HIPEC dahil) oldukça farklıdır. Bu inovatif yöntemde “yüksek basınçlı püskürtme kemoterapisi” peritoneal boşluğa 30 dk süreyle verilir. Genellikle 6 hafta aralarla 3 uygulama şeklinde yapılır. HIPEC ile karşılaştırıldığında PIPAC, tolerasyonu daha fazla ve yan etkileri daha az bir yöntem gibi görünmektedir. Daha çok radikal cerrahinin planlanmadığı ya da mümkün olmadığı olgularda semptom palyasyonu ya da yaşam kalitesini artırma amacıyla kullanılır. PIPAC, bu bakımdan “Laparoskopik HIPEC”in bir alternatifi olabilir.  

HIPEC pahalı bir tedavi midir? Maliyeti nedir?

SRC/HIPEC şeklindeki multimodal (çok modaliteli) bölgesel tedavi; özel eğitim ve üst düzey deneyim gerektiren, zor, zahmetli ve morbiditesi yüksek bir cerrahi işlem olmanın yanı sıra yüksek maliyeti olan bir tedavidir. Hastane bakım ücreti, cerrahi ekip ücreti ve endüstri cihazlarının kullanımı ile ilgili ücret olmak üzere maliyetin üç komponenti mevcuttur (total maliyet üçünün toplamıdır). 1990’lı yıllarda ABD’den bildirilen ilk yayınlarda (yüksek komplikasyon oranları, uzun hastane yatışıları ve yoğun bakım gereksinimi nedeniyle) 160bin Dolar civarında tedavi maliyetlerinden söz edilirken günümüz Avrupa’sında ortalama maliyet 45bin Dolar civarındadır. Ülkemizde ise çok daha makul ücretlerle uygulamalar yapabilmekteyiz.